Fremtidens plattform for genetisk tilpasset legemiddelbehandling
Hele DNA-et ditt kan kartlegges i en vanlig blodprøve. Dette kalles helgenomsekvensering. En del av informasjonen kan fortelle oss hvilke legemidler og doser som virker godt eller dårlig hos deg som enkeltperson. Nå jobber vi med å utvikle en fremtidsrettet plattform for å ta dette i bruk.
Tekst: Nils Tore Vethe, farmasøyt, PhD, seksjonsleder, Avdeling for farmakologi, Klinikk for laboratoriemedisin (KLM), Oslo universitetssykehus (OUS) Foto: Privat, OUS og Shutterstock.
Arvestoffet vårt består av DNA-sekvenser som er bygd opp av basepar. Til sammen er det rundt 3 milliarder basepar i det menneskelige genomet, og det er beregnet at baseparene koder for omtrent 20 000 gener. Et utvalg av genene våre har blitt identifisert som såkalte
farmakogener. Oversatt til norsk blir det legemiddelgener eller legemiddelrelaterte gener. Sekvensen av basepar i disse genene varierer mellom personer. Hvilke sekvensvarianter du har, kan potensielt ha betydning for om du får ønsket effekt av et legemiddel eller om det er sannsynlig at du får bivirkninger av legemiddelbehandlingen. Dette er det underliggende prinsippet innenfor
farmakogenetikk eller
farmakogenomikk, altså at genetikken vår påvirker hvordan vi responderer på en legemiddelbehandling.
Fram til nå har det vært vanlig å gjøre farmakogenetiske undersøkelser i begrensede deler av DNA-et. Men de siste årene har genteknologene gått med sjumilsstøvler og sørget for at sekvensen i tilnærmet hele DNA-et kan kartlegges i en blodprøve. En slik helgenomsekvensering fører til en enorm datamengde som inneholder informasjon om kroppens egenskaper. En av utfordringene er hvordan vi skal hente ut og forstå den informasjonen vi er på jakt etter blant milliarder av bokstavkoder som representerer baseparene i blodprøven.
Det biologiske maskineriet i cellene våre vet nøyaktig hvordan de genetiske kodene skal oversettes til funksjonelle egenskaper. I laboratoriet bruker vi avanserte sekvenseringsmaskiner for å lese DNA-trådene og gjenskape sekvensene deres i form av bokstavkoder. Men hvordan skal vi gå fram videre for å finne de legemiddelrelaterte genene vi er interessert i, og ikke minst de avgjørende sekvensvariantene, i den tilsynelatende endeløse rekken av bokstavkoder? Vi må da sende DNA-kodene videre til bioinformatisk tolkning, der spesialprogrammer brukes til å klassifisere de aktuelle genotypene. Genotypene kan deretter tolkes i molekylærbiologisk sammenheng, noe som innebærer å oversette genotypene til funksjonelle egenskaper. Vi må legge til farmakologisk tolkning for å beskrive hvordan genotypene og deres tilknyttede funksjonelle egenskaper henger sammen med legemiddeleffekter. Den funksjonelle betydningen av genotypene settes da i sammenheng med kliniske effekter, forklart ved legemidlers opptak og fordeling i kroppen, hastighet for nedbrytning og utskillelse, samt virkemekanisme.
Den store elva
Se for deg en innsjø der innløpene består av en stor elv og noen mindre bekker. Vannstanden i innsjøen avhenger av vannføringen i innløpene, avrenning fra området rundt og av nedbør. I tillegg går innsjøens utløp tett omtrent hvert tiende til tjuende år på grunn av isgang under vårløsningen. Dersom vi daglig skal måle noe som forutsier hvordan vannstanden i innsjøen kommer til å bli de neste dagene, og samtidig ikke bruke for mye tid på det, kan det være hensiktsmessig å holde seg til overvåkning av vannføringen i den store elva. Den betyr aller mest. Det tar for mye tid å dra ut for å gjøre målinger i de små bekkene, og isgangen inntreffer såpass sjeldent og uforutsigbart at vi ikke kan bruke tid på å beregne sannsynligheten for den hver dag i løpet av senvinteren og våren.
Det er nok ikke en helt rettferdig og nyansert sammenligning, men det er på sett og vis et lignende grunnprinsipp farmakogenetikken har utviklet seg etter. Og det fungerer godt! For legemidler der ett eller to gener med vanlig forekommende varianter har mye å si for effekten eller bivirkningsrisikoen. I en del tilfeller vil én type enzymer være hovedansvarlig for nedbrytningen av et legemiddel, og da kan genetiske varianter av enzymtypen ha stor verdi med tanke på å forutsi legemiddeleffekten hos enkeltpersoner. I laboratoriet ser vi målrettet etter de vanligste variantene med betydning for enzymaktiviteten. En farmakogenetisk analyse kan da bidra til at alvorlige bivirkninger unngås. Slik vi rutinemessig gjør ved å undersøke genet som koder for enzymet tiopurin S-metyl-transferase (TPMT) før behandling med legemidlene azatioprin og merkaptopurin. Og slik vi gjør ved å undersøke genet som koder for enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase (DPYD) når kreftlegemidler av typen fluoropyrimidiner skal brukes.
Hele vassdraget
Men hva om det ikke er én stor elv som er dominerende for vannstanden i innsjøen? Hva om det er flere mellomstore elver og bekker? Det er fremdeles viktig for oss å kunne varsle om risiko for oversvømmelse og vi må gjøre en større overvåkningsjobb. Men nå spiller teknologisk utvikling, matematiske programvarer og IKT på lag med oss. Vi klarer å sette opp et avansert overvåkningssystem som automatisk samler inn data fra flere elver og bekker, følger med på nedbør og snøsmelting, og til og med ismasser som fyller seg opp og flyter nedover vassdraget. Dataene sendes til PC-en med beregningsmodellen, og vi kan sitte foran skjermen med en kopp kaffe og lese varslingsrapporten hver morgen.
Tilbake til DNA-et. Gjennom helgenomsekvenseringen gjør vi en tilnærmet fullstendig kartlegging av DNA-kodene og vi sitter igjen med et svært omfattende datasett. Det er likevel ikke som å lese en åpen bok. Vi må etablere et system som henter ut de relevante genotypene og som klarer å omsette resultatene til informasjon som er nyttig for pasienten. Det er ressurskrevende å utvikle et slikt system for farmakogenetisk databehandling. Det vil også kreve en del å vedlikeholde og forbedre det over tid. Men målsetningen er at det skal være enkelt å bruke systemet i det daglige.
Et sømløst system for databehandling og tolkning
Veien fra helgenomsekvensering til anvendt farmakogenetikk krever flerfaglig samhandling mellom genteknologi, bioinformatikk, molekylærbiologi, klinisk farmakologi og laboratorieorientert IKT. For å kunne gå veien fra sekvensering til farmakogenetikk i det daglige er vi avhengig av å flette alt sammen i et sømløst datasystem. Da slipper vi tidkrevende manuelle arbeidsoperasjoner, og samtidig sikrer vi at alle prøvesvarene tolkes med lik kvalitet. Den farmakogenetiske utredningen vil ende opp som en oversiktsrapport i pasientjournalen der betydningen av genetikk for spesifikke legemidler summeres opp. Helse Sør-Øst bidrar til utviklingsarbeidet ved å finansiere en prosjektstilling innenfor bioinformatikk. Plattformen som nå er i utviklingsfase, vil tas videre innenfor rammene til det nyopprettede
Senter for medisinsk genomikk ved Klinikk for laboratoriemedisin, OUS. Målsetningen er å ha første versjon av databehandlingsplattformen klar i løpet av 2023. Pilottesting og implementering er planlagt i 2024.
Farmakogenetiske gevinster ved helgenomsekvensering
Helgenomsekvensering har fortsatt en forholdsvis høy kostnad for laboratoriet, men prisen for den tekniske utførelsen går stadig nedover. DNA-sekvenseringen brukes mer og mer i utredningen av ulike typer sykdommer. Da er det som regel ikke tenkt på kartlegging av farmakogenetikk i utgangspunktet. Men de underliggende dataene for legemiddelrelaterte gener samles uansett inn når sekvenseringen utføres. Farmakogenetikk kan dermed være en tilleggsgevinst. Noen av pasiententgruppene kan ha nytte av farmakogenetikken allerede i forbindelse med nærstående behandling. Resten av farmakogenetikk-informasjonen som hentes ut, kan legges i dvale og være klar til bruk ved potensielle behov lenger fram i tid.
Når hele DNA-koden kartlegges, kan også sjeldnere genetiske varianter tas med i tolkningen av forventede legemiddeleffekter. Samtidig vil det bli enklere å komme fram til mer presise prediksjonsmodeller der flere gener inngår, sammenlignbart med prinsippet om kartlegging av «mange bekker små og dermed hele vassdraget». På sikt er det sannsynlig at vi kommer til å bevege oss fra dagens situasjonsbaserte undersøkelse av varianter i enkeltgener og over til en forebyggende, helgenombasert farmakogenetisk undersøkelse. Med ordet «forebyggende» (preemptive) i denne sammenhengen, mener vi at de personlige farmakogenetikk-resultatene legges i et slags beredskapslager, og informasjonen kan hentes fram ved behov. Men vi må også ha med oss at vi ikke kan forklare alt ved hjelp av DNA-sekvenser. Ulik fysiologi, organfunksjoner, sykdomstilstander og samtidig bruk av andre legemidler er andre faktorer som kan påvirke om et legemiddel virker godt eller dårlig.
Kunnskapsfabrikken
Økende kunnskap om farmakogenetikk vil over tid bidra til at legemiddelbehandlingen forbedres. Men kunnskapen må produseres før vi kan dra nytte av den. Vi må være en kunnskapsprodusent i tillegg til kunnskapsbruker og kunnskapsformidler. Det er spesielt kunnskap om sammenhenger mellom genetikk og kliniske legemiddeleffekter som er krevende å fremskaffe. Slike sammenhenger må undersøkes i større forskningsprosjekter, og gjerne der man kan følge opp med utprøvende behandling basert på genetisk profil. I tillegg vil det være viktig å ta vare på informasjonen som kommer fra DNA-sekvenseringen i diagnostikken. Etter en stund kan den informasjonen koples mot andre registre med helsedata og vi får muligheten til å oppdage nye, verdifulle sammenhenger mellom gener og legemidler.