Forskning

FVII genvarianter kan gi økt risiko for livstruende blødninger

Pasienter med arvelig faktor VII (FVII)-mangel har generelt en variabel blødningstendens og de med samme genvariant kan ofte oppleve ulik alvorlighetsgrad av sykdommen. Det er derimot beskrevet i litteraturen at bestemte genvarianter av FVII er assosiert med blødninger i sentralnervesystemet tidlig i livet. Vår studie viser at pasienter som er homozygote for genvariantene p.C10Pfs*16 eller p.G240R kan ha høy risiko for utvikling av livstruende blødninger.

Illustrasjon: Shutterstock

​I denne studien identifiserte vi tre pasienter som fikk blødning i kraniet i ung alder. En av pasientene utviklet i tillegg inhibitorer, en tilstand hvor kroppen danner egne antistoffer rettet mot det tilførte FVII konsentratet og nøytraliserer det.

FVII er et protein som spiller en sentral rolle i igangsettelsen av blodlevringsprosessen. Arvelig faktor FVII-mangel er en sjelden blødersykdom (1:300.000), med en høyere forekomst i Norge (1:60.000). Sykdommen skyldes mutasjoner i F7-genet som fører til nedsatt biologisk aktivitet av FVII og økt tendens til blødning hos pasientene. Sykdommen kan behandles med intravenøs tilførsel av faktorkonsentrat. De kliniske parameterne i FVII-mangel er godt beskrevet, men vi mangler fremdeles kunnskap om de underliggende molekylære mekanismene bak sykdommen.

Pasienthistorier og kliniske parametere

F7 genet består av ni ekson (kodende genregioner) og FVII proteinet er 465 aminosyrer langt. Alle de ni F7 eksonene ble sekvensert hos disse pasientene og deres nærmeste familie. Pasient 1 var homozygot (to like utgaver av genet) for en nonsense-mutasjon (p.C10Pfs*16) som gir et ufullstendig proteinprodukt. Pasient 2 og 3, som var søsken, var homozygote for en missense-mutasjon i ekson 8 som resulterer i at aminosyren glycin (G) ble erstattet med en arginin (R) ved aminosyre 240 (p.G240R).

Alle pasienter hadde svært lav FVII aktivitet (< 1 IU/dL). Behandlingen bestod i tilførsel av rekombinant, aktivert FVII (FVIIa) konsentrat og/eller plasmakonsentrat. Pasient 1 utviklet inhibitor mot FVII kort tid etter at behandlingen hadde startet.

Molekylærbiologiske undersøkelser

De ulike FVII variantene ble produsert i cellelinjer i laboratoriet (HEK293 og CHO-K1) ved hjelp av rekombinant DNA teknologi. Forsøkene viste at det ikke ble produsert noe FVII protein i de cellene som uttrykte p.C10Pfs*16 varianten. Utviklingen av inhibitor i denne pasienten skyldtes mest sannsynlig svært liten eller ingen produksjon av eget FVII, og at tilført FVII dermed ble oppfattet som noe fremmed av immunapparatet.

Analysen av proteinstrukturen viste at aminosyresubstitusjonen (G til R) i FVII proteinet hos pasient 2 og 3 kunne føre til en destabilisering av proteinets tredimensjonale struktur. Dette vil igjen påvirke den enzymaktiviteten til FVII proteinet og gjøre at FVII ikke blir skilt ut av cellene på normal måte.

Skrevet av:

Elisabeth Andersen
Postdoc, PhD, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

Molecular Characterization of Two Homozygous Factor VII Variants Associated with Intracranial Bleeding (2021). Av Elisabeth Andersen, Maria Eugenia Chollet, Marit Sletten, Benedicte Stavik, Ellen Skarpen, Paul Hoff Backe, Bernd Thiede, Heidi Glosli, Carola Elisabeth Henriksson, Nina Iversen. Publisert i Thrombosis and Haemostasis.

Senter for sjeldne diagnoser

Senter for sjeldne diagnoser er en del av Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser. Senterets tjenester er rettet mot fagpersoner innen helse, skole, barnehage og myndigheter, i tillegg til pasienter og pårørende.
Til hovedsiden
En person som holder en boble
Sist oppdatert 19.07.2023