Priser til fremragende forskningsartikler publisert våren 2024

Seks forskningsmiljøer mottok 50 000 kroner hver, øremerket til videre forskning.

 - Blant vinnerne ved denne tildelingen finner vi ny kunnskap om forebygging av demens, funksjonell organisering av hjernevæsketransport, neoadjuvant behandling av bukspyttkjertelkreft, påvirkning av immunsystemet ved glutenfri kost, molekylær klassifisering og heterogenitet i tykktarmkreft og utvikling av bredspektret influensavaksine. Vinnerartiklene gir et godt bilde av den tematiske bredden i forskningen ved OUS og det er publisert kunnskap med stor samfunnsnytte innenfor sydomsbehandling og forebygging.
sier forskningsdirektør Erlend Smeland, som sto for utdelingen.

Prisene for fremragende forskningsartikler deles ut to ganger i året med utgangspunkt i over 2 400 vitenskapelige artikler som utgår årlig fra OUS. Det er klinikkenes forskningsutvalg som nominerer artiklene og en ekstern komité som evaluerer og endelig velger ut de seks verdige vinnerne. 
Vinnerartiklene skal ha oppnådd internasjonal gjennomslagskraft eller utmerket seg på andre måter. Det kreves også at artiklene holder særs høy kvalitet og formidler viktige funn.

Likeverdige vinnere:

Kan et kognitivt krevende yrkesliv beskytte mot demens og kognitiv svikt?
- Trine Holt Edwin et al.

Trajectories of occupational cognitive demands and risk of mild cognitive impairment and dementia in later life: The HUNT4 70+ Study.
Trine H. Edwin, Asta K. Håberg, Ekaterina Zotcheva, Bernt Bratsberg, Astanand Jugessur, Bo Engdahl, Catherine Bowen, Geir Selbæk, Hans-Peter Kohler, Jennifer R. Harris, Sarah E. Tom, Steinar Krokstad, Teferi Mekonnen, Yaakov Stern, Vegard F. Skirbekk og Bjørn H. Strand
Neurology
doi.org/10.1212/WNL.0000000000209353

Artikkelsammendrag:
Man har lenge lurt på om kognitivt stimulerende arbeid beskytter mot kognitiv svikt og demens, men det har vært metodisk utfordrende å studere dette. Denne studien gir sikrere svar fordi forfatterne har brukt objektiv yrkeshistorikk fra deltakerne var i 30-, 40-, 50- og 60-årsalderen hentet fra SSBs administrative registre. Dette ble koblet mot data fra Helseundersøkelsen i Trøndelag (HUNT).

Over 7000 deltakere fra HUNT4 70+ ble klinisk vurdert for kognitiv svikt etter fylte 70 år. I tillegg ble det samlet registerdata om deltakernes yrkeshistorie, samt annen viktig informasjon om risikofaktorer for demens som alder, kjønn, utdanning, inntekt, fysisk og psykisk helse, samt livsstilsvariabler.

Forfatterne fant at personer som i 30- til 60-årsalderen hadde de minst kognitivt krevende jobbene, hadde en høyere risiko for mild kognitiv svikt og demens etter fylte 70 år. Denne assosiasjonen ble svekket, men forble betydelig selv etter justering for utdanningsnivået.

Etter justering for alder, kjønn og utdanning hadde gruppen med minst kognitivt krevende jobber 37 % høyere risiko for demens etter fylte 70 år enn dem med de kognitivt mest krevende jobbene.
Studien vakte stor medieoppmerksomhet både nasjonalt og internasjonalt, med dekning bl.a. i The Guardian, CNN, Forbes, NRK og Dagens medisin.

Komiteens begrunnelse:
Eldrebølgen gjør at demenssykdommer og kognitiv svikt forekommer hyppigere, og forskning som avdekker beskyttende faktorer og risikofaktorer for demens har potensielt stor samfunnsnytte.  Edwin og medarbeidere har koplet data fra Statistisk Sentralbyrå med Helseundersøkelsen i Trøndelag for 7000 personer for å se om yrket er assosiert med risiko for demens.  Det er justert for kjente risikofaktorer for demens, og de fant at gruppen med minst kognitivt krevende jobber hadde 37% høyere risiko for demens etter fylte 70 år enn de som hadde de kognitivt mest krevende jobbene.  Studien har en intelligent kopling av longitudinelle data fra befolkningsundersøkelser og andre registerdata, og har et metodologisk solid design.  Studien bidrar til å bekrefte kognitiv reserve-hypotesen om at kognitivt stimulerende arbeid utsetter kognitiv svikt og demens.

Ny innsikt i organiseringen av hjernevæsketransportsystemet kan påvirke behandling av hjernesykdommer
- Per Kristian Eide og Geir Ringstad

Functional analysis of the human perivascular subarachnoid space
Per Kristian Eide og Geir Ringstad
Nature Communications
doi.org/10.1038/s41467-024-46329-1

Artikkelsammendrag:
Dette arbeidet beskriver oppdagelsen av et tidligere ukjent funksjonelt væskerom omkring arteriene på hjernens overflate (omtalt som det perivaskulær subaraknoide rom), som fungerer slik at stoffer transporteres raskere og retningsbestemt langs blodårene mot hjernen, og som representerer en inngangsport til hjernens glymfatiske rensesystem. Funksjonen til denne transportruten var endret ved unormalt hjernetrykk. Ved en demenssykdom var væskerommets anatomi unormal og transporten av stoffer i væskerommet langsommere. Artikkelens betydning gjelder først og fremst at det beskriver en hittil ukjent funksjonell organisering av hjernevæsketransporten som kan ha betydning for mange hjernesykdommer og for behandlinger av hjernesykdommer via hjernevæsken. Betydningen for andre hjernesykdommer må undersøkes i ny forskning. For eksempel, i et ikke publisert oppfølgingsarbeid ble det vist at funksjonen til dette væskerommet var betydelig derangert etter hjernehinneblødning, noe som var forbundet med betydelig redusert glymfatisk rensefunksjon.

Komiteens begrunnelse:
Hjernen vår er dekket av tre hjernehinner, og det er økt interesse for hvilken rolle de innerste hjernehinnene spiller for å fjerne avfallsstoffer fra hjernen. Hjernehinnene er også med på å regulere immunologiske mekanismer i hjernen. Rensing av avfallsstoffer fra hjernen og immunologiske mekanismer er involvert i sykdommer som demens og psykose. Mellom de to innerste hjernehinnene sirkulerer cerebrospinalvæsken, den klare væsken som omgir sentralnervesystemet. Eide og medarbeider viser for første gang hos menneske at cerebrospinalvæsken transporteres i et tidligere ukjent rom langs de store hjernearteriene. Denne transporten på utsiden av arteriene er endret hos pasienter med endret trykk i hjernen. Dette rommet rundt arteriene i hjernen er også større hos pasienter med normaltrykks hydrocefalus, en tilstand som er knyttet til demens. Dette er en ny oppdagelse som vil øke forståelsen av hjernesykdommer, gi oss nye diagnostiske muligheter ved MRI-bilde diagnostikk, og trolig kunne hjelpe utviklingen av nye behandlingsprinsipper. 

FOLFIRINOX-kjemoterapi før kirurgi viser ikke bedre overlevelse for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen
- Knut Jørgen Labori et al.

Neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer (NORPACT-1): a multicentre, randomised, phase 2 trial
Knut Jørgen Labori, Svein Olav Bratlie, Bodil Andersson, Jon-Helge Angelsen, Christina Biörserud, Bergthor Björnsson, Erling Audun Bringeland, Nils Elander, Herish Garresori, Jon Erik Grønbech, Johan Haux, Oskar Hemmingsson, Maria Gustafsson Liljefors, Tor Åge Myklebust, Linn Såve Nymo, Katriina Peltola, Per Pfeiffer, Ville Sallinen, Per Sandström, Ernesto Sparrelid, Helge Stenvold, Kjetil Søreide, Bobby Tingstedt, Caroline Verbeke, Daniel Öhlund, Leif Klint, Svein Dueland, Kristoffer Lassen, for the Nordic Pancreatic Cancer Trial-1 study group Eirik Kjus Aahlin, Charlotte Bratthäll, Asif Halimi, Ingunn Hatlevoll, Margareta Heby, Arto Kokkola, Maximilian Kordes, Stina Lindblad, Linda Lundgren, Michael Bau Mortensen, Kim Erlend Mortensen, Jan Persson, Elena Rangelova, Elin Rønne, Oddvar Mathias Sandvik, Jon Arne Søreide, Caroline Vilhav, Kim Waardal, Johanna Wennerblom, Caroline Williamsson, Sheraz Yaqub
The Lancet Gastroenterology and Hepatology
doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00405-3

Artikkelsammendrag:
Stor nordisk, multisenterstudie initiert av OUS, som avklarte at kjemoterapi før kirurgi (neoadjuvant) ikke ga noen gevinst for pasienter med direkte operabel pankreaskreft. Dette er internasjonalt det helt sentrale spørsmålet i dag i klinisk behandling av pankreaskreft. Randomisert studie på denne problemstillingen har vært vanskelig å gjennomføre internasjonalt. Gjennom denne studien har vi opprettet et nordisk forskningsnettverk for pankreskreft.

Studieresultatene ble presentert som «oral presentation» i hovedsalen med 5000 tilhørere på ASCO kongressen (Chicago) i juni 2023, og var en av de store «breaking news» innleggene under kongressen som ble dekket av internasjonal media.

I den delen av Europa hvor helsevesenet primært er et offentlig anliggende har denne studien påvirket state-of-the-art behandlingen av pankreaskreft. At økonomiske insentiver bidrar til noe annen praksis i andre land fortsatt er som forventet. Artikkelen peker fremover at ev. nye studier av neoadjuvant kjemoterapi på pasienter med direkte operabel pankreaskreft bør være biomarkør drevet. Videre har denne studien ledet til nye kliniske studier; NorPACT-2 og NorPACT-3.

Komiteens begrunnelse:
Kreft i bukspyttkjertelen har fortsatt en høy dødelighet, og det er behov for nye behandlingsprotokoller.  Labori og medarbeidere har utført en nordisk multisenterstudie hvor de sammenlikner umiddelbar kirurgisk behandling med kjemoterapi før kirurgisk behandling hos 140 pasienter med operabel bukspyttkjertelkreft.   Begge gruppene fikk kjemoterapi etter operasjon.  Studien har et kvalitativt godt design og etter god klinisk praksis-retningslinjer.  De fant ingen effekt på overlevelse etter 18 måneder av å gi kjemoterapi før operasjon. Studien har allerede påvirket retningslinjer for behandling av bukspyttkjertelkreft i Norden.  Studiepopulasjonen følges videre for å se på overlevelse utover 18 måneder, og det er allerede nye studier på bukspyttkjertelkreft planlagt fra det samme nettverket.

Glutenfri kost utløser raske endringer i immunceller hos cøliakipasienter
- Louise Fremgaard Risnes et al.

Gluten-free diet induces rapid changes in phenotype and survival properties of gluten-specific T cells in celiac disease
Louise F. Risnes, Henrik M. Reims, Ronan M. Doyle, Shuo-Wang Qiao, Ludvig M. Sollid, Knut E. A. Lundin og Asbjørn Christophersen
Gastroenterology
doi.org/10.1053/j.gastro.2024.03.027

Artikkelsammendrag:
Denne forskningsartikkelen gir ny innsikt i hvordan glutenfri kost påvirker immunceller hos cøliakipasienter. Studien fulgte 23 pasienter i deres første år på glutenfri kost og gir en detaljert beskrivelse av hvordan immunsystemet tilpasser seg den nye dietten. Forskerne fant at spesifikke immunceller, kalt glutenspesifikke T-celler, reagerer og endrer seg raskt når gluten fjernes fra kosten. Etter to uker nådde disse cellene først en topp i blodet, før antallet begynte å avta etter fire uker. Antistoffene som er typiske for cøliaki, IgA transglutaminase 2 (TG2), ble halvert innen fire uker.
Studien dokumenterer detaljerte endringer hos T-cellene. Markører som indikerer hvor aktive cellene er, ble redusert allerede etter tre dager. Dette betyr at immunsystemet tilpasser seg veldig raskt til den glutenfrie kosten. Selv etter tolv måneder vedvarte uttrykket av visse markører som er knyttet til den kroniske tilstanden av cøliaki. Denne forskningen gir verdifull informasjon om hvordan glutenfri kost kan påvirke immunsystemet til cøliakipasienter, noe som kan være nyttig for å utvikle nye behandlingsmetoder. For pasienter som har vanskeligheter med å følge en streng glutenfri diett, kan slike behandlingsalternativer være spesielt viktige.
Studien åpner også for videre forskning, inkludert kliniske studier som undersøker medikamentelle behandlinger for nydiagnostiserte cøliakipasienter. Den raske nedgangen i spesifikke antistoffer kan også brukes som et ekstra diagnostisk verktøy, noe som gjør det lettere å følge med på hvordan pasientene responderer på behandlingen.

Komitéens begrunnelse:
Cøliaki er en tynntarmsykdom som skyldes at den som har sykdommen ikke tåler kornproteinet gluten. Behandling av cøliaki med glutenfri kost normaliserer tarmbetennelsen og sykdomsspesifikke antistoffer. Denne studien gir banebrytende innsikt i behandling av cøliaki ved glutenfri kost, særlig dens effekt på immunologiske markører samt sykdomsspesifikke antistoffer. Risnes og medarbeidere har gjennom en longitudinell studie av 23 pasienter gjennom deres første år med behandling av glutenfri kost vist hvordan glutenspesifikke T-celler responderer og tilpasser seg over tid. Studien gir ny innsikt i fenotypiske trekk ved antigenspesifikke T-celler og glutenspesifikke T-celler spesielt. Funnene er relevante for kliniske studier designet for å forhindre glutenmediert immunaktivering, inkludert de som modifiserer eller tapper glutenspesifikke T-celler.

Klassifisering av tarmkreft i kontekst av molekylær tumorheterogenitet
- Jonas Langerud et al.

Multiregional transcriptomics identifies congruent consensus subtypes with prognostic value beyond tumor heterogeneity of colorectal cancer
Jonas Langerud, Ina A.Eilertsen, Seyed H. Moosavi, Solveig M. K. Klokkerud, Henrik M. Reims, Ingeborg F. Backe, Merete Hektoen, Ole H. Sjo, Marine Jeanmougin, Sabine Tejpar, Arild Nesbakken, Ragnhild A. Lothe og Anita Sveen
Nature Communications
doi.org/10.1038/s41467-024-48706-2

Artikkelsammendrag:
Tumorheterogenitet er en betydelig utfordring i presisjonsmedisin, både for utvikling og presis tolkning av biomarkører og for respons på behandling. Dette studiet beskriver utviklingen av en molekylær klassifisering av tarmkreft som er mindre sårbar for heterogenitet.
Nesten 1100 prøver fra primærtumor og metastaser fra 700 pasienter behandlet for tarmkreft ved OUS ble analysert for uttrykk av alle gener. Prøver tatt fra 3 ulike regioner av hver av 100 primære svulster viste intra-tumor heterogenitet av den nåværende konsensus molekylære klassifiseringen. Pasientene med de mest heterogene svulstene hadde dårligst prognose. De multiregionale prøvene ble videre benyttet til å estimere graden av intra-tumor heterogenitet av hvert enkelt gen. Gener med likt uttrykksnivå i hver region av hver svulst, men større variasjon blant svulstene, ble identifisert som sentrale komponenter i mange av signalveiene involvert i tarmkreftutvikling. Klassifisering av svulster basert på dette utvalget av gener bygget videre på resultater fra singel-celle-sekvensering, og definerte nye subtyper med sterk prognostisk verdi utover kliniske prognostiske faktorer, kjente mutasjoner og markører i tumormikromiljøet. Dette viser at tre multiregionale prøver kan fange tilstrekkelig variasjon innad i svulstene til å danne grunnlaget for en klassifisering som betydelig reduserer utfordringene knyttet til heterogenitet. Sammenlikninger av primærtumor og levermetastaser fra samme pasient viste imidlertid at kreftcellene gjennomgår fenotypiske endringer i metastaseprosessen, og at man ikke kan forene molekylære klassifiseringer av primær og metastatisk tarmkreft i klinisk diagnostikk.

Komiteens begrunnelse:
Norge er et av landene i verden med høyest forekomst av tarmkreft. I Norge i 2023 fikk 3536 personer tykktarmskreft og 1294 personer endetarmskreft, og omtrent 1500 personer døde av kreftformen. Et mål med moderne kreftdiagnostikk er å finne egenskaper ved svulsten som forteller mest mulig om prognose og hvilken behandling som skal er best. Kreftsvulstens utbredelse i kroppen, mikroskopisk utseende av kreftcellene, proteinuttrykk, genuttrykk og genmutasjoner danner et samlet bilde som kan gi god informasjon om prognosen. For tykktarmskreft er egenskapene til dattersvulster og mor-svulst så forskjellige at det er krevende å finne en sammenfallende klassifikasjon. Langerud og medarbeidere har studert genuttrykket i svulster fra 692 pasienter med tykktarm- og endetarm-kreft. Dattersvulster i lever var undersøkt hos 191 av disse pasientene. Målet med studien var å vise at ved å undersøke genuttrykk i dattersvulster og ulike regioner i hovedsvulsten kan prognosen gjøres mer presis. Svulster med begrenset variasjon hadde ofte gensignaturer for regulering av cellevekst og genregulatoren MYC. Dette er genuttrykk med prognostisk verdi som ikke er påvirket av svulsten sitt mikromiljø. Studien vil kunne bidra til forbedret klassifikasjon av tykktarmskreft og gi bakgrunn for utvikling av ny behandling.

Utvikling av en ny bredspektret influensavaksine
- Daniëla Maria Hinke et al.

Applying valency-based immuno-selection to generate broadly cross-reactive antibodies against influenza hemagglutinins
Daniëla Maria Hinke, Ane Marie Anderson, Kirankumar Katta, Marlene Fyrstenberg Laursen, Demo Yemane Tesfaye, Ina Charlotta Werninghaus, Davide Angeletti, Gunnveig Grødeland, Bjarne Bogen og Ranveig Braathen
Nature Communications
doi.org/10.1038/s41467-024-44889-w

Artikkelsammendrag:
Influensa er en betydelig global helseutfordring på grunn av sin evne til å forårsake omfattende sykdom og dødsfall, epidemier og pandemier. Stadig nye varianter og kombinasjoner utgjør en trussel mot folkehelsen, spesielt for sårbare grupper som eldre, små barn, immunsupprimerte pasienter og personer med kroniske helseproblemer.

En av hovedårsakene til at influensa fortsatt representerer en så alvorlig trussel, er virusets evne til raskt å mutere, krysse artsbarrierer og skape nye kombinasjoner mellom influensavirus fra mennesker og dyr.

Effekten av sesonginfluensavaksiner har vært svært varierende da det er utfordrende å forutsi hvilket virus som vil ramme befolkningen. Det finnes få muligheter for raskt å lage vaksiner mot nye viruskombinasjoner. Tradisjonelle vaksiner forsterker også tidligere immunresponser, men gir begrenset ny immunitet.

Denne artikkelen presenterer en ny influensavaksine som gir ny og bred antistoffbeskyttelse mot flere varianter av viruset, inkludert mot varianter som ikke er inkludert i vaksinen. Dette nye vaksineprinsippet kan potensielt også beskytte mot fremtidige influensapandemier. Vaksinen kan gi bred beskyttelse og redusere behovet for årlig vaksinering. Vaksineteknologien kan også anvendes mot andre virus, som koronavirus, som gjennomgår mutasjoner og unnslipper vaksineeffekten av tradisjonelle vaksiner. Den nye vaksinestrategien er et gjennombrudd som kan få stor samfunnsmessig betydning. Artikkelen ble omtalt i VG «Norsk studier: Universell influensavaksine på vei» og Forskning.no «Snart slipper du kanskje å ta influensavaksine hvert år», 15. februar 2024.

Komiteens begrunnelse:
Virus er en type mikroorganisme som står bak mange av de viktigste sykdommene vi kjenner til, blant annet influensa. Stadig nye varianter og kombinasjoner utgjør en trussel mot folkehelsen. Det finnes få muligheter for raskt å lage vaksiner mot nye viruskombinasjoner. Braathen og medarbeidere viser i denne studien at individuelle antistoffmolekyler kryssreagerer mellom ulike influensa A-virushemagglutininer. I tillegg viser de at blandingsvaksine induserer T-celle effekt på konserverte influensa A-virushemagglutininer- epitoper. Dette elegante studiet åpner opp for en influensavaksine med en ny og bred antistoffbeskyttelse mot flere virusvarianter. Denne vaksineteknologien kan få stor samfunnsmessig betydning i tiden som kommer, da den også kan anvendes mot andre virus som gjennomgår mutasjoner og unnslipper vaksineeffekten av tradisjonelle vaksiner.