Priser til halvårets fremragende forskningsartikler - første halvår 2021

Seks forskningsmiljøer mottok 50 000 kroner hver, øremerket til videre forskning.

Prisene for fremragende forskningsartikler deles ut to ganger i året med utgangspunkt i over 2 200 vitenskapelige artikler som utgår årlig fra OUS. Det er klinikkenes forskningsutvalg som nominerer artiklene og en ekstern komité som evaluerer og endelig velger ut de seks verdige vinnerne.

Vinnerartiklene skal ha oppnådd internasjonal gjennomslagskraft eller utmerket seg på andre måter. Det kreves også at artiklene holder særs høy kvalitet og formidler viktige funn.

Vinnerartiklene ved denne tildelingen viser at forskerne ved OUS har levert viktige bidrag til ny kunnskap om bivirkninger ved covid-19-vaksinasjon, arvelige risikomarkører for gallegangsbetennelse, virkningsmekanismer for antidepressiv behandling, forbedret akuttbehandling og bruk av sensorteknologi for hjertepasienter, og grunnleggende biologiske prosesser i forbindelse med autofagi. Det er viktig å synliggjøre og belønne fremragende forskning og gi ros for den langvarige innsatsen som ligger bak, sier prodekan Jens Petter Berg fra Forskningsutvalget som sto for utdelingen.

Likeverdige vinnere:

Betennelsesdempende behandling kan bedre utfallet etter hjerteinfarkt
- Kaspar Broch, Anne Kristine Anstensrud et al.

Randomized Trial of Interleukin-6 Receptor Inhibition in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction

Kaspar Broch, Anne Kristine Anstensrud, Sindre Woxholt, Kapil Sharma, Ingvild Maria Tøllefsen, Bjørn Bendz, Svend Aakhus, Thor Ueland, Brage Høyem Amundsen, Jan Kristian Damås, Erlend Sturle Berg, Elisabeth Bjørkelund, Christina Bendz, Einar Hopp, Ola Kleveland, Knut Haakon Stensæth, Anders Opdahl, Nils-Einar Kløw, Ingebjørg Seljeflot, Geir Øystein Andersen, Rune Wiseth, Pål Aukrust, Lars Gullestad
Journal of the American College of Cardiology https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.02.049

Artikkelsammendrag:
Hjerteinfarkt rammer ca. 13 000 personer i Norge hvert år og er forbundet med høy sykelighet og dødelighet i etterkant. Den viktigste faktoren for hvordan det går i etterforløpet, er størrelsen av hjerteinfarktet. Et slikt hjerteinfarkt utløser normalt en betennelsesreaksjon som er nødvendig for normal tilheling, men skyter ofte over målet og kan medvirke til at størrelsen på selve infarktet blir større enn normal og at hjertet etterpå utvides og utvikler redusert funksjon (venstre ventrikkel remodelering). Den viktigste behandlingen består i å redde den delen av hjertemuskelen som er truet av oksygenmangel. Dette oppnås i dag gjennom å åpne den avstengte kransåren. Imidlertid oppstår en stor del av den endelige infarktskaden på grunn av såkalt reperfusjonsskade, der oksygenradikaler og inflammasjon dreper hjerteceller som kunne ha overlevd.
I en randomisert, kontrollert proof-of-concept-studie hos 200 pasienter med «blå-lys» hjerteinfarkt (STEMI infarkt) ble det vist at det antiinflammatoriske middelet tocilizumab medfører at mer av hjertemuskelen «reddes» etter åpning av kransåren bedømt ved MR av hjertet. Dette er den første kliniske studien som viser at antiinflammatorisk behandling kan bedre utfallet etter hjerteinfarkt og åpner opp for et nytt angrepspunkt i behandlingen.  

Komiteens begrunnelse:
Dette arbeidet er originalt med høy faglig nyhetsverdi både nasjonalt og internasjonalt. Studien er basert på en randomisert, kontrollert studie av 200 pasienter med hjerteinfarkt (STEMI infarkt), der antiinflammatorisk behandling med interleukin-6 reseptor blokkade bedrer utfallet etter hjerteinfarkt. Blokkering av interleukin-6 virker ved at mer av hjertemuskelen «reddes» etter åpning av kransåren. Dette resultatet åpner opp for interleukin-6 som et nytt angrepspunkt i behandlingen av hjerteinfarkt. Studien ble gjennomført ved 3 kardiologiske avdelinger ved OUS (Rikshospitalet og Ullevål samt St.Olav) og viser potensialet for et slikt samarbeid.

Trombose og trombocytopeni etter Covid-19-vaksine
- Nina Haagenrud Schultz et al.

Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination

Nina Haagenrud Schultz, Ingvild H Sørvoll, Annika E Michelsen, Ludvig A Munthe, Fridtjof Lund-Johansen, Maria T Ahlen, Markus Wiedmann, Anne-Hege Aamodt, Thor H Skattør, Geir E Tjønnfjord, Pål A Holme
New England Journal of Medicine https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104882

Artikkelsammendrag:
Dette var det første arbeidet (publisert side om side med tilsvarende arbeid fra annen forskningsgruppe) som viste at noen få personer som ble vaksinert med ChAdOx1 nCoV-19 fra AstraZeneca ble rammet av livstruende komplikasjoner i form av tromboser og blødning: vaksineindusert immun trombotisk trombocytopeni (VITT). Arbeidet viste også på en elegant måte mekanismen bak dette unike sykdomsbildet, og var den direkte årsaken til at den aktuelle vaksinen ble besluttet ikke brukt i det norske vaksinasjonsprogrammet og også i andre lands vaksinasjonsprogram.

Komiteens begrunnelse:
Forskningsgruppen som innstilles til denne artikkelprisen snudde seg fort rundt og publiserte det første arbeidet (publisert side om side med tilsvarende arbeid fra annen forskningsgruppe fra Tyskland) på alvorlige bivirkninger av AstraZeneca vaksinen. Studien viste at noen få personer som ble vaksinert med ChAdOx1 nCoV-19 fra AstraZeneca ble rammet av livstruende komplikasjoner i form av tromboser og blødning. Arbeidet viste også på en elegant måte mekanismen bak dette unike sykdomsbildet, og var den direkte årsaken til at den aktuelle vaksinen ble besluttet ikke brukt i det norske vaksinasjonsprogrammet og også i enkelte andre lands vaksinasjonsprogram. Studien fikk derfor indirekte stor betydning i kampen mot Covid-19: Gjennom åpenhet rundt komplikasjoner av vaksinasjon som ga høyere tillit til vaksinasjon i befolkningen. Studien ble ledet fra OUS i samarbeid med flere sykehus og analysene gjennomført sammen med Nasjonal behandlingstjenste for avansert trombocyttimmunologi, UNN, Tromsø, og KG Jebsen Senter for B-celle maligniteter, UiO. Studien viser slagkraften til norsk medisinsk samarbeid og betydning av gode laboratoriemiljø ved pandemier.

Resirkulering av flytende protein dråper
- Agudo-Canalejo og Sebastian W. Schultz et al.

Wetting regulates autophagy of phase-separated compartments and the cytosol

Jaime Agudo-Canalejo, Sebastian W Schultz, Haruka Chino, Simona M Migliano, Chieko Saito, Ikuko Koyama-Honda, Harald Stenmark, Andreas Brech, Alexander I May, Noboru Mizushima, Roland L Knorr
Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2992-3

Artikkelsammendrag:
Autofagi er en cellulær degraderingsprosess som spiller en viktig rolle i fysiologi og medisin. Prosessen innebærer at en dobbeltmembran dannes rundt cytoplasmatiske objekter som skal degraderes, f.eks, virus, mikroorganismer, skadelige protein-aggregater eller skadde organeller. I dette arbeidet har Schultz og medarbeidere studert autofagi av «dråper» som består av proteiner, og de har beskrevet det biofysiske prinsippet for hvordan membraner omslutter slike dråper. Dette har betydning for vår forståelse av hvordan cellen kvitter seg med skadelige eller overflødige komponenter.

Komiteens begrunnelse:
Dette er et svært godt forskningsarbeid som lukker et kunnskapshull og som har høy potensiell gjennomslagskraft. Studien omhandler grunnleggende mekanismer i hvordan kroppens celler er organisert, og viser at modeller for overflatespenning i dråper kan forklare hvordan cellene regulerer produksjon, transport og destruksjon av de dråpelignende membrankledde autofagosomene inne i cellene. Arbeidet kombinerer moderne teknologier for å studere autofagi som er en cellulær degraderingsprosess som spiller en viktig rolle i fysiologi og medisin. I dette arbeidet har Schultz og medarbeidere studert autofagi av «dråper» som inneholder spesielle proteiner, og de har beskrevet det biofysiske prinsippet for hvordan membraner omslutter slike dråper. Egenskapene til disse autofagosom-dråpene er knyttet til aldring og nevrodegenerative sykdommer. Dette har betydning for vår forståelse av hvordan cellen kvitter seg med skadelige eller overflødige cellerester.

Akselerometer kan estimere endringer i ventrikulært blodvolum
- Magnus Reinsfelt Krogh et al.

Continuous Estimation of Acute Changes in Preload Using Epicardially Attached Accelerometers

Magnus Reinsfelt Krogh, Per Steinar Halvorsen, Ole-Johannes H N Grymyr, Jacob Bergsland, Ole Jakob Elle, Erik Fosse, Espen W Remme
IEEE Transactions on Biomedical Engineering https://doi.org/10.1109/TBME.2020.3020358

Artikkelsammendrag:
Akselerometersensorer til bruk i hjerteovervåkning har vært forsket på ved Intervensjonssenteret siden begynnelsen av 2000-tallet. En studie utført i 2019 på dyr har vist at vibrasjoner i hjerteveggen, målt ved å feste et akselerometer på hjertet, endres ved økt tensjon og kan brukes som et surrogat for hjertets blodvolum. Ventrikulært blodvolum er en viktig hemodynamisk parameter som kan brukes til overvåkning og beslutningsstøtte ved behandling av ustabile pasienter. Resultatene fra denne studien viste at denne metode hadde en nøyaktighet som kan sammenlignes med dagens tilgjengelige apparater, som pulskontur analyse og pulmonarkateter. Fordelen med denne metoden er at bevegelsessensorer kan kombineres med pacemaker-elektroder som implanteres rutinemessig under hjertekirurgi, og at det dermed ikke krever ekstra prosedyrer.

Komiteens begrunnelse:
Ulike fysiske sensorer er et rivende felt som vi kjenner best fra smarttelefoner og treningsklokker. I dette innovative arbeidet brukes en miniatyrisert sensor som måler økning i hastighet – aksellerasjon – i hjerteveggen. Dette er et omfattende forskningsarbeid med høy kvalitet som benytter akselerometre i epikard for å overvåke relative endringer i venstre ventrikkel og tilbakestrømming av blod til hjertet (preload). Pålitelig informasjon om dette er livsviktig når man skal behandle sirkulatorisk ustabile pasienter. Funnene i dette arbeidet kan potensielt løse en høyaktuell problemstilling, og verktøyene som er testet ut, kan få bred anvendelse innenfor behandlingen av kritisk syke pasienter både i kirurgisk og indremedisinsk setting.

En ny arvelig genvariant påvirker immunsystemet og øker risiko for gallegangsbetennelse
- Xiaojun Jiang et al.

A heterozygous germline CD100 mutation in a family with primary sclerosing cholangitis

Xiaojun Jiang, Annika Bergquist, Britt-Sabina Löscher, Geetha Venkatesh, Jeff E Mold, Kristian Holm, Jon K Laerdahl, Sigrid S Skånland, Kimia T Maleki, Martin Cornillet, Kjetil Taskén, Andre Franke, Tom H Karlsen, Niklas K Björkström, Espen Melum
Science Translational Medicine   https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb0036

Artikkelsammendrag:
Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk betennelsessykdom som rammer gallegangene. Det er ingen medikamentell behandling og PSC er den vanligste indikasjonen for levertransplantasjon i Norden. I denne studien ble DNA fra en familie der PSC opptrer i flere generasjoner sekvensert med funn av en heterozygot mutasjon i CD100. Denne varianten ble ikke funnet hos over 8000 andre pasienter og kontroller som også ble undersøkt, dette indikerer at det er en privat variant i denne familien. Gjennom genetisk modifisering (CRISPR) av mus ble den samme varianten introdusert i musene sine gener. Musene som hadde den sykdomsfremkallende varianten var også mer utsatt for gallegangssykdom. Hos både de genmodifiserte musene og pasientene ble det funnet dysfunksjonelle T-celler. Når man tilførte de genmodifiserte musene friske T-celler fra andre mus, analogt med celle-basert terapi hos mennesker, var de beskyttet mot gallegangssykdom.
Samlet viser denne studien hvordan kombinasjonen av dybdestudier av genetiske årsaker til sykdom kombinert med velkontrollerte dyreforsøk kan identifisere potensielle nye behandlingsmodaliteter som kan være relevante for alle pasienter med PSC. Dette arbeidet viser viktigheten av translasjonsforskning som utgår fra funn og problemstillinger i pasientmaterialer.

Komitéens begrunnelse:
Dette arbeidet er originalt med høy faglig nyhetsverdi med gjennomslagskraft internasjonalt med en klar klinisk relevans med fokus på primær skleroserende cholangitt (PSC). Studien kombinerer dybdestudier av genetiske årsaker til sykdom kombinert med velkontrollerte dyreforsøk.  En ny sykdomsfremkallende genvariant ble identifisert og koblet til denne sykdommen i gallegangene. Når man tilførte genmodifiserte mus friske T-celler fra andre mus ble de beskyttet mot gallegangssykdom. Dette kan trolig overføres til celle-terapi hos mennesker med PSC. Resultatene fra denne studien har identifisert potensielt nye behandlingsmodaliteter som kan være relevante for alle pasienter med PSC.

Litium øker mitokondriell respirasjon i iPSC-deriverte nevrale prekursorceller hos litiumrespondere
- Jordi Requena Osete et al.

Lithium increases mitochondrial respiration in iPSC-derived neural precursor cells from lithium responders

Jordi Requena Osete, Ibrahim A Akkouh, Denis Reis de Assis, Attila Szabo, Evgeniia Frei, Timothy Hughes, Olav B Smeland, Nils Eiel Steen, Ole A Andreassen, Srdjan Djurovic
Molecular Psychiatry https://doi.org/10.1038/s41380-021-01164-4

Artikkelsammendrag:
Stemningsstabiliserende legemidler som litium, valproat og lamotrigin er en viktig gruppe medisiner som brukes i psykiatrien. Da disse medikamentene virker i hjernen, har de lenge vært utfordrende å studere på et molekylært nivå hos mennesker, både in vivo og in vitro. Det er stor variasjon i hvilken grad pasienter med bipolar lidelse responderer på litiumbehandling, og kun en tredjedel av behandlede pasienter oppnår utmerket respons med en uttalt reduksjon av symptomer. Denne responsvariasjonen vil typisk føre til mange års prøving og feiling av medisiner før man finner frem til den mest effektive behandlingen.
Denne studien benyttet avansert stamcelleteknologi til først å generere induserte pluripotente stamceller (iPSC) fra friske individer samt pasienter med stemningslidelse, inkludert litiumrespondere (Li-N) og pasienter som ikke har gjennomgått litiumbehandling (Li-N), og deretter differensiere disse cellene til nevrale prekursorceller (NPC). De stemningsstabiliserende medisinenes effekt på transkriptomet ble karakterisert ved hjelp av neste-generasjons-sekvensering (NGS), og funksjonelle analyser ble utført for å se hvordan medisinene påvirker mitokondriene. Samlet sett gir funnene ytterligere støtte til ideen om at mitokondrielle funksjoner er involvert i de molekylære mekanismene til stemningsstabiliserende medisiner. Studien foreslår også potensielt nye mekanismer relatert til spleisosomet som burde undersøkes videre. Studien peker på mulige virkningsmekanismer til litiumbehandling og en mulig årsak til den observerte responsvariasjonen hos pasienter. De kan dermed bidra til optimalisering av den medikamentelle behandlingen for pasienter med bipolar lidelse og andre stemningslidelser.

Komiteens begrunnelse:
Dette er metodologisk et svært godt forskningsarbeid som har stor nyhetsverdi og potensiell gjennomslagskraft der stamcelleteknologi har blitt benyttet for å karakterisere effekten av grunnstoffet og medikamentet litium. Litium er en viktig stemningsstabiliserende medisin som brukes ved manisk-depressiv sykdom. Studien viser at mitokondrielle gener blir differensielt uttrykt hos pasienter med ulik respons på litium i bindevevsceller fra pasienter, som i laboratoriet er differensiert frem til nevrale stamceller. Responsvariasjonen hos pasienter fører ofte til mange års prøving og feiling for å identifisere den optimale medisinen. Arbeidet peker på mulige virkningsmekanismer for litium som legemiddel, og hvorfor ulike pasienter responderer ulikt på litium-behandling. Funnene kan trolig brukes til raskere å finne optimal dose og fremme en mer målrettet behandling hos den enkelte pasient.