Nasjonal behandlingstjeneste CRS/HIPEC

Behandlingen av peritoneale metastaser (peritoneal karsinomatose) har endret seg fra palliasjon til en aggressiv, aktiv behandling dersom dette er mulig. Maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) med etterfølgende hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) er en lovende behandling for peritoneal karsinomatose og har gitt pasienter med begrenset tumorutbredelse i peritoneum en mulighet for helbredelse.

Femårs overlevelsen ved kirurgi for karsinomatose og etterfølgende HIPEC er rundt 40-50 %, selv om en del pasienter får lokalt tilbakefall eller fjernmetastaser i oppfølgingstiden.

Behandlingen gis i Norge på Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet som har nasjonal behandlingstjeneste fra 2009.

Prinsippet ved maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) er å fjerne all bukhinne med synlig tumor. På tarmen kan små tumorknuter eventuelt brennes vekk. Ved større affeksjon må tarmsegmentet fjernes.

Inngrepet

Vi opererer i region for region i buken og fjerner alt synlig tumorvev. Normale peritonealflater røres normalt ikke.

Vi starter ofte med å fjerne omentet (fettforklet). Deretter gjøres ofte endelig kirurgi i bekkenet med peritonectomi og reseksjon av rektum og genitalia interna ved behov.

Vi vurderer reseksjon av peritoneum parakolisk og behov for tykktarmskirurgi.

Deretter vurderer vi behovet for reseksjon av peritoneum på diafragmakupler, galleblære og milt.

Varighet

CRS-inngrep tar ofte 6–7 timer før etterfølgende HIPEC som forlenger inngrepet med 2,5 timer. Reoperasjoner på grunn av infeksjoner, tarmslyng, blødning eller lekkasjer kan bli nødvendig (ca. 10 %). Median liggetid på Radiumhospitalet er 9 dager etter operasjon, og varier vanligvis mellom 1-2 uker.

Cellegiftbehandlingen

Dersom vi får bort alt synlig svulstvev (CC-0) gir vi påfølgende HIPEC. Ved å administrere cytostatika intraperitonealt kan vi øke konsentrasjonen i skyllevæsken betydelig i forhold til om vi gir dette intravenøst.

For å forsterke effekten av cytostatika varmer vi denne opp slik at væsken i bukhulen holder ca 42 °C under hele perfusjonen (90 minutter).

Mitomycin C (35 mg/m2, maks 70 mg) er den cellegiften vi særlig bruker i Norge. Denne cellegiften har mange gunstige farmakokinetiske egenskaper ved intraperitoneal bruk, hemmer DNA syntesen i kreftcellene og har økt cytotoksisk virkning ved oppvarming.

Vi bruker en maskin til å distribuere cellegiften i bukhulen og for å varme opp denne til ønsket temperatur.

Inklusjon

• Begrenset utbredelse av synkrone eller metakrone peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft uten tegn til annen ikke-resektabel systemisk kreftsykdom.
• Mucinøs intraabdominal tumorutbredelse fra blindtarmen (pseudomyxoma peritonei (PMP)), uavhengig av tumorutbredelse
• Begrenset utbredelse av abdominalt mesoteliom
  

Eksklusjon

• Sentrale glandelmetastaser etter utredning ved bruk av CT, MR, evt. PET eller laparoscopi
• Ikke-resektable organmetastaser
• Peritoneale metastaser på større avsnitt av tynntarmen (gjelder ikke ved PMP)
• Peritoneal Cancer Index (PCI) over 22–25 (gjelder ikke v. PMP)
• ECOG performance status ≥ 2–3
• Betydelig komorbiditet
• Tegn til tumorprogresjon under pågående kjemoterapi vurdert ved CT eller tumormarkører
• Utilgjengelig bukhule på grunn av omfattende adheranser
• Signetringcelledifferensiering (relativ kontraindikasjon)

Ved påvisning av peritoneale metastaser under pågående primæroperasjon av tykk- og endetarmskreft på eget sykehus anbefales at primærtumor fjernes, men at det gjøres minst mulig utløsning av carcinomatose.

Tumorvev tenderer til å vokse fast i fibrøse adheranser og vanskeliggjør endelig kirurgi.

Aktuelle pasienter bør henvises til Oslo universitetssykehus for CRS med HIPEC.

Behandlingen med CRS-HIPEC kan utføres på ulike tidspunkt;

a) Primær kirurgi av tumor og peritoneale metastaser i den nasjonale behandlingstjenesten, og HIPEC på slutten av operasjonen;

b) Primærbehandling på eget sykehus og overførsel til behandlingstjenesten for CRS-HIPEC innen ca. 1-2 uker;

c) Primærbehandling på eget sykehus og deretter oppstart av systemisk kjemoterapi.

Pasienten kan da vurderes for CRS-HIPEC i behandlingstjenesten etter noen kurer med systemisk kjemoterapi eller etter 6 måneders behandling.

Ved synkrone, peritoneale metastaser og ubehandlet primær tykk- og endetarmskreft har en lite informasjon om sykdommens utvikling over tid.

Primær reseksjon av tumor og peritoneale metastaser kan allikevel i en del situasjoner være aktuelt i den nasjonale behandlingstjenesten.

Følgende forhold tas alltid med i vurderingen av tidlig operasjon:

• Alder: Hos en ung pasient vil en tøye inklusjonskriteriene mot mer aggressiv kirurgi, både da omfattende behandling tolereres bedre i ung alder, og da potensiell gevinst er større. Dette kan tale for å forsøke å fjerne peritoneale metastaser i samme seanse. Ved høy alder er det mer naturlig å gjøre primærkirurgien ved eget sykehus først, før CRS-HIPEC vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten noe senere.
• Lymfeknutemetastaser: Mistanke om mange lymfeknutemetastaser ved CT-utredning taler for primærkirurgi på eget sykehus da prognosen ved samtidig lymfeknutemetastaser er dårlig og dette øker behovet for systemisk kjemoterapi. CRS-HIPEC kan vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten på senere tidspunkt.
• Ileus/subileus: Et akutt passasjehinder i tarm vil ofte nødvendiggjøre snarlig kirurgi på eget sykehus. Vi anbefaler at primærtumor fjernes om mulig, alternativt at tarmen avlastes. Ved begrenset peritoneal sykdom anbefales CRS-HIPEC vurdert i den postoperative fasen.
• Operable, synkrone lever- eller lungemetastaser: Peritoneum er her ikke lenger barriere for videre sykdomsspreding, og systemisk behandling må vurderes. Dette vil tale for at primærcanceren behandles ved eget sykehus. Tidspunkt for eventuell håndtering av peritoneal sykdomsutbredelse kan diskuteres med behandlingstjenesten.

Dersom en pasient med tykk- og endetarmskreft utvikler peritoneale metastaser i løpet av kontrolloppfølgingen kan det være aktuelt med CRS-HIPEC i slik metakron setting. Resultatene er best om pasienten henvises når carcinomatosen oppdages, og ikke etter at kjemoterapi har sviktet.

Second-look operasjon kan utføres ca 9 måneder etter primæroperasjon med tilstedeværelse av peritoneale metastaser uten at HIPEC ble gitt. Risiko for nye peritoneale metastaser er da økt. Slik second look gjøres særlig ved:

• opererte metastaser til ovarier uten at HIPEC ble gitt.
• carcinomatose makroscopisk radikalt fjernet ved primæroperasjon uten at HIPEC ble gitt.
• Tilstand med perforasjon i tumorområdet uten at HIPEC ble gitt.

Vi velger ofte å gi denne gruppen 6 måneder systemisk kjemoterapi etterfulgt av 3 måneder observasjon uten behandling før evt. CRS-HIPEC.

I en randomisert studie mellom peritonektomi med HIPEC og onkologisk behandling (5FU og Leukoverin) fra 2003 var median overlevelse etter peritonektomi cirka 22 mnd. og ved onkologisk behandling 12 mnd.

Moderne systemisk kjemoterapi har bedret overlevelsen, men 5-års overlevelse uten HIPEC er sjelden. I flere andre rapporter har 5-års overlevelsen ved CRS-HIPEC vært rundt 40-50 %.

Behandlingsresultater fra Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet viser 5-års overlevelse ved peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft 36 % og tilsvarende median overlevelse 48 mnd (svulster med utgangspunkt fra appendix ikke medtatt) (471).

Tre faktorer er funnet å være viktige for overlevelse: tumor differensiering, PCI og grad av cytoreduksjon. Antall organreseksjoner er ikke funnet å bety noe for overlevelse. Ved PCI index > 12 er sjansen for lokalt recidiv stor. I et systematisk review av 76 studier fant man mean mortalitet etter CRS-HIPEC til 2,8 %, mean morbiditet til 33 %, og 5-års overlevelse på 34–43 %.

Pseudomyxoma peritonei (PMP) er en malign tilstand i blindtarmen karakterisert av mucinøs ascites og peritoneale mucinøse implantater. Den forekommer hos 3–4 pasienter/ million/ år i Norge.

Tilstanden diagnostiseres dels ved kirurgiske avdelinger og dels ved gynekologiske avdelinger da under bilde av ovarialtumor.

Sykdommens naturlige forløp er langsom progresjon til død pga følgetilstander av høyt abdominaltrykk (lungebetennelser, blodpropper, tarmslyng).

Tradisjonelt har tilstanden blitt behandlet med repeterte intervall-debulkinger for palliasjon, med økende risiko for komplikasjoner ved hvert påfølgende inngrep og med begrenset mulighet for langtids-overlevelse og uten helbredelse.

PMP behandles også med CRS-HIPEC. En bør fjerne appendix og henvise pasientene til vurdering for CRS-HIPEC ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. Fem-års overlevelse er svært høy.